РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
(19)
RU
(11)
(13)
C2
(51) МПК
(52) СПК
  • A61K 31/355 (2006.01)
  • A61K 31/4412 (2006.01)
  • A61K2121/00 (2006.01)
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
Статус: прекратил действие, но может быть восстановлен (последнее изменение статуса: 18.03.2019)

(21)(22) Заявка: 2016117931, 06.05.2016

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
06.05.2016

Дата регистрации:
06.02.2018

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 06.05.2016

(43) Дата публикации заявки: 10.11.2017 Бюл. № 31

(45) Опубликовано: 06.02.2018 Бюл. № 4

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2554500 С2, 27.06.2015. RU 2426535 C2, 20.08.2011. CA 2291959 A1, 08.06.2001. ЛУЦКИЙ М.А. и др. "Анализ эффективности мексидола в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом". Неврология и психиатрия, 2010, 4, вып.2, найдено 02.10.2017 из Интернет: https://hghltd. yandex.net*yandbtm?fmode=inject&url=https%3A%2F%2Fmedi.ru%2. ЛУЦКИЙ М.А. и др. "Применение отечественного антиоксиданта - препарата мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта". РМЖ, 2008, т.16, no 12, с.3-6. ULLEGADDI R. et al. "Antioxidant supplementation eith or without B-group vitamine after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial". JPEN J Parent Enteral Nutr 2006 Mar-apr; 30(2):108-14, реферат, найдено 02.10.2017 из PubMed PMID:16517955.

Адрес для переписки:
394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10, ГБОУ ВПО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, отд. защиты объектов ИС

(72) Автор(ы):
Луцкий Михаил Александрович (RU),
Земсков Андрей Михайлович (RU),
Лушникова Юлия Павловна (RU),
Смелянец Максим Анатольевич (RU),
Карпова Олеся Юрьевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

(54) Способ оценки и коррекции неврологического статуса на основе мониторинга параметров окислительного стресса у пациентов с ишемическим инсультом

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается оценки и коррекции неврологического статуса на основе мониторинга параметров окислительного стресса у пациентов с ишемическим инсультом. Для этого дополнительно к стандартной схеме терапии вводят альфа-токоферола ацетат и мексидол. Дозы и режим введения корригируют в зависимости от степени выраженности неврологического дефицита, оцененного по шкале NIHSS. При легкой степени – восемь и менее баллов – вводят альфа-токоферола ацетат по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в таблетированной форме и мексидол по 100 мг в таблетированной форме, курсом 12 дней. При умеренно выраженных нарушениях – от девяти до двенадцати баллов – вводят альфа-токоферола ацетат по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в таблетированной форме, мексидол 100 мг внутримышечно, курсом 12 дней. При грубом неврологическом дефиците – более тринадцати баллов – вводят альфа-токоферола ацетат в форме масляного раствора 50% внутримышечно 100 мг в сутки, мексидол 600 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 12 дней. Далее препараты вводят в таблетированной форме : альфа-токоферола ацетат по 200 мг 2 раза в сутки, мексидол в дозе 50 мг в сутки, курсом один месяц. Такая дифференцированная схема терапии позволяет более точно корректировать уровень показателей окислительного стресса, что, в свою очередь, обеспечивает эффективное восстановление нарушенных функций, сокращение сроков лечения и реабилитации у данной группы больных. 1 табл., 1 пр.


Изобретение относится к медицине, а именно неврологии и может быть использовано в целях коррекции курса терапии пациентов с ишемическим инсультом.

Патологические процессы в организме сопровождаются интенсификацией свободнорадикального окисления, при развитии патологического процесса свободнорадикальное окисление выступают как неспецифическое патогенетическое звено.

Окислительный стресс необходимо рассматривать как один из механизмов патогенеза развития целого ряда заболеваний, в том числе цереброваскулярных и инсульта [Луцкий М.А., Земсков А.М., Смелянец М.А., Лушникова Ю.П. Формирование окислительного стресса, одного из звеньев сложного патогенеза социально значимых заболеваний нервной системы – инсульта и рассеянного склероза // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-5. – С. 924-929].

Патологическая роль окислительного стресса при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте заключается в том, что свободные радикалы и молекулярные продукты свободнорадикального окисления активно взаимодействуют с молекулами, формирующими нейрональные и внутриклеточные биомембраны, что объясняет прямую связь между накоплением этих продуктов и тяжестью окислительного стресса.

Процессы окислительного стресса начинаются с первых минут церебральной сосудистой катастрофы и сохраняются длительно, являясь одним из основных компонентов формирования отдаленных последствий после перенесенного инсульта.

[Луцкий М. А. Окислительный стресс в патогенезе инсульта // Альманах клинической медицины. 2005. №8-3. С.13-15; Окислительный стресс в патогенезе инсульта / М.А. Луцкий, И.Э. Есауленко, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2007. Т. 107. № S21. С. 37-42].

В соответствии с современными канонами лечения назначение антиоксидантной терапии может предотвратить и восстановить неврологические дефицитарные расстройства [пат. RU № 96124033 Способ лечения церебрального ишемического инсульта; Баринов А.Н. Роль окислительного стресса в заболеваниях нервной системы – пути коррекции// Журнал для врачей Трудный пациент, январь 2012]. Однако в известном уровне техники нет сведений о соотнесении вида и объема антиоксидантной терапии с уровнем неврологического дефицита в остром периоде ишемического инсульта.

Известен способ прогнозирования восстановления неврологических функций у больных в остром периоде ишемического инсульта (пат. RU 2437099). Авторы предлагают выполнять клинические и биохимические исследования общей концентрации альбумина (ОКА) в сыворотке крови в г/л, где дополнительно на 5-7 день заболевания определяют эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), рассчитывают резерв связывания альбумина (РСА) и при величине этого показателя менее единицы прогнозируют отрицательный результат восстановления неврологических функций у больных в остром периоде ишемического инсульта. Изобретение позволяет расширить арсенал способов и повысить точность прогноза восстановления неврологических функций у больных в остром периоде ишемического инсульта уже на 5-7 день от начала заболевания, что имеет значение для своевременного подбора адекватной терапии.

Недостатки способа – нет сведений о схемах коррекции курса терапии пациентов с ишемическим инсультом.

Технический результат – выраженная корректировка нарушений в системе антиоксидантной защиты, активация позитивной динамики афатических нарушений, восстановления двигательной активности с разрешением параличей и уменьшением степени выраженности парезов, значительным уменьшением чувствительных, координаторных и тазовых нарушений при ишемическом инсульте.

Технический результат достигают путем дифференцированного назначения схемы лечения пациентам с ишемическим инсультом в зависимости от степени выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS.

Длительные клинические наблюдения за динамикой лечения пациентов с ишемическим инсультом позволили нам сформулировать следующие правила.

Если неврологический статус больного, оценённый по шакале NIHSS, восемь и менее баллов, что соответствует легкой степени выраженности нарушений, для нивелирования функционального дисбаланса дополнительно к стандартной терапии назначают Альфа-Токоферола ацетат (витамин Е) по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в таблетированной форме и Мексидол по 100 мг в таблетированной форме, курс лечения 12 дней.

Если балл по шакале NIHSS от девяти до двенадцати баллов, что соответствует умеренно выраженным нарушениям, для нивелирования интенсификации процессов свободнорадикального окисления дополнительно назначают Альфа-Токоферола ацетат по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в таблетированной форме, Мексидол 100 мг внутримышечно, курс лечения 12 дней.

Если балл тринадцать и более – грубый неврологический дефицит – комплексное лечение должно включать Альфа-Токоферола ацетат в форме масляного раствора 50% внутримышечного 100 мг в сутки, Мексидол 600 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 12 дней с последующим переводом на таблетированную форму препаратов: Альфа-Токоферола ацетат по 200 мг 2 раза в сутки, Мексидол в дозе 50 мг в сутки, курс лечения один месяц.

Для подтверждения эмпирически полученных данных выполнено дополнительное исследование, в котором приняли участие 120 пациентов с ишемическим инсультом. Распределение пациентов по полу и возрасту: 57 женщины, 63 мужчины. В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 53 до 80 лет, средний возраст – 67 ± 4,2. Пациенты случайным образом распределены на две подгруппы по 60 человек, достоверных различий в остром периоде заболевания по полу, возрасту, степени выраженности неврологического дефицита, уровню показателей, характеризующих окислительный стресс, между подгруппами не было.

У всех пациентов оценивали динамику параметров интенсивности свободнорадикального окисления липидов и белков, а также показателей активности эндогенной системы антиоксидантной защиты, верифицирующих окислительный стресс.

Клиническую картину определяли по симптомам, анамнезу и результатам дополнительных исследований.

Оценку неврологического статуса проводили по шкале американского Национального Института Здоровья NIHSS [Goldstein L.B., Bertels C., Davis J.N. Interrater reliability of the NIH stroke scale //Arch. Neurol. – 1989. – Vol. 46. – P. 660-662; Шкалы в общей и детской неврологии / О.С. Евтушенко, Н.В. Яновская, О.Ю. Сухоносова и др.//Учебно-методическое пособие, Киев, Издательский дом «Заславский», 2015 г., 104 с.].

Оценку функций производили в баллах, общий балл согласно классической интерпретации соответствовал следующей выраженности неврологического дефицита: 0 — состояние удовлетворительное; 3–8 — неврологические нарушения легкой степени; 9–12 — неврологические нарушения средней степени; 13–15 — тяжелые неврологические нарушения; 16–34 — неврологические нарушения крайней степени тяжести; 34 — кома.

Динамика показателей, характеризующих окислительный стресс, статистически значимо отличалась в контрольной, пролеченной по стандартной схеме, включающей тромбоцитарные и эритроцитарные антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, ангиопротекторы, ноотропы и основной группе, с дополнительным к стандарту назначением Альфа Токоферола ацетата и Мексидола (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей свободнорадикального окисления в группах исследования

Группа исследования,
срок лечения
Показатель
Малоновый диальдегид (мк/моль/л) Диеновые конъюгаты (отн. ед. опт. пл/л) Кетодиены (отн. ед. опт. пл/л) Основания Шиффа, (отн. ед. опт. пл/л) Витамин Е, мкМ/л Общие тиолы, мМ/л
Доноры 1,46±0,058 36,8±1,83 15,7±0,77 26,7±2,2 24,8±0,71 42,6±0,85
1 день Основная 1,94±0,044 53,5±3,47 23,5±4,14 38,6±2,77 23,1±0,74 42,6±0,48
Контрольная 1,92±0,029 55,1±3,15 21,5±3,41 40,1±3,69 20,5±1,80 38,0±1,04
5 день Основная 1,7±0,027 43,5*±1,43 18,4*±0,95 37,5±1,61* 23,12*±0,73 41,1±0,80
Контрольная 1,89±0,043 59,5±3,5 32,7±2,0 40,3±2,18 17,7±1,68 37,9±1,33
10 день Основная 1,57±0,03 37,4*±2,37 15,8*±1,15 34,7±1,18* 26,7*±0,99 38,5±0,56
Контрольная 1,9±0,023 57,8±6,1 26,7±3,32 37,4±1,56 21,4±1,72 35,7±1,05

Примечания: знаком * отмечены различия между группами при уровне статистической значимости 95% и более.

Анализ данных, приведенных в таблице, а так же расширенного перечня показателей, характеризующих окислительный стресс у пациентов с ишемическим инсультом, свидетельствует об уменьшении показателей интенсивности СРО липидов и белков в основной группе пациентов с ишемическим инсультом, комплексное лечение которых предусматривало назначение антиоксидантов Альфа Токоферола ацетата и Мексидола, а именно отмечено уменьшение показателей первичных продуктов СРО липидов – кетодиенов и диеновых конъюгат; уменьшение показателей вторичных продуктов СРО липидов – малонового диальдегида и СРО белков – битирозина.

Вторичный продукт СРО липидов – малоновый диальдегид – химически активен и очень токсичен, оказывает повреждающее действие, связанное с нарушением структурно-функционального состояния биомембран, способствует увеличению их проницаемости для ионов кальция, что может играть важную роль в возникновении избытка ионов кальция в клетке и реализации его повреждающего для клетки действия. Полученные нами результаты динамики показателей малонового диальдегида в основной группе больных с ишемическим инсультом указывают на значительное снижение этого показателя на пятые и особенно на десятые сутки курса лечения, а значит свидетельствуют об уменьшении его повреждающего действия на клетку в основной группе пациентов в сравнении с контрольной группой. Уменьшение показателя оснований Шиффа – конечного продукта свободнорадикального окисления липидов, образующегося в результате взаимодействия малонового диальдегида с белками, которые являются балластом для клетки, нарушающим функцию клеточных мембран, – еще один позитивный момент для функциональной активности биомембран. Таким образом, комплексная добавка Альфа Токоферола ацетата и Мексидола, обладая мембранопротекторным действием, защищает биомембраны клеток от негативных последствий окислительного стресса.

Таким образом дополнительное дифференцированное назначение антиоксидантов подтверждает нивелирование функционального дисбаланса, ферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты в основной группе больных.

В основной группе больных с ишемическим инсультом при анализе показателей метаболитов оксида азота убедительно отмечена тенденция к его значительному снижению на пятые, и особенно, на десятые сутки лечения. Оксид азота и его метаболиты являются инициаторами СРО липидов и белков, поэтому снижение этого показателя в основной группе указывает на уменьшение возможности дальнейшего инициирования интенсификации свободнорадикальных процессов и развития окислительного стресса. Снижение показателей метаболитов оксида азота уменьшает также возможность синтеза токсичного для нервной системы вещества пероксинитрита.

Анализ динамики степени угнетения сознания указывает на разрешение расстройств сознания на первые сутки стационарного лечения в основной группе больных в сравнении с контрольной группой пациентов, в комплексном лечении которых не применялись дополнительно антиоксиданты, нарушение сознания нивелировалось, как правило, на вторые сутки заболевания.

В основной группе больных с ишемическим инсультом отмечена более активная позитивная динамика в сравнении с контрольной группой больных в аспекте разрешения афатических нарушений, восстановления двигательной активности с разрешением параличей и уменьшением степени выраженности парезов, значительным уменьшением чувствительных, координаторных и тазовых нарушений. Необходимо также отметить, что перед выпиской из стационара удельный вес пациентов с независимой двигательной активностью в основной группе был выше, чем в контрольной.

Клинический пример 1. Пациент Б., 64 лет, поступил в порядке скорой помощи в отделение острого инсульта РСЦ Воронежской областной клинической больницы с жалобами на нарушение речи, отсутствие движений в правых конечностях. Заболел остро, в первой половине дня, когда почувствовал себя плохо, нарушился ритм сердечной деятельности, и на этом фоне развилась слабость в правых конечностях и нарушение речи. Была вызвана скорая медицинская помощь, которая и транспортировала больного согласно маршрутизации в вышеуказанное отделение с клиническим диагнозом: Острое нарушение мозгового кровообращения. В стационаре больному проведен весь алгоритм необходимых методов исследования согласно стандарта протоколов ведения пациентов. Установлен клинический диагноз: Ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, кардиоэмболический патогенетический вариант. Атеросклероз аорты, прецеребральных и церебральных артерий. При поступлении выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS двенадцать баллов.

Больному назначен комплексный курс лечения: тромбоцитарные и эритроцитарные антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, ангиопротекторы, ноотропы. Препараты для нивелирования проявлений окислительного стресса не назначались. В последующем применялась работизированная механотерапия, кинезотерапия, эрготерапия, занятия с логопедом и врачом-психологом. Больной выписан на 23 день заболевания с некоторым улучшением состояния: появились отдельные движения в правых конечностях, больной мог произносить отдельные звуки.

Клинический пример 2. Пациент П., 65 лет, поступил в порядке скорой помощи в отделение острого инсульта РСЦ Воронежской областной клинической больницы с жалобами на нарушение речи, отсутствие движений в правых конечностях. Заболел остро, утром после сна нарушилась речь, не смог встать с постели. Была вызвана скорая медицинская помощь, которая и транспортировала больного согласно маршрутизации в вышеуказанное отделение с клиническим диагнозом: Острое нарушение мозгового кровообращения. В стационаре больному проведен весь алгоритм необходимых методов исследования согласно стандарта протоколов ведения пациентов: КТ структур головного мозга, УЗДС брахиоцефальных сосудов, общий анализ крови, биохимическое исследование крови, ЭКГ, эхокардиография.

Клинический диагноз: Ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, кардиоэмболический патогенетический вариант. Атеросклероз аорты, прецеребральных и церебральных артерий. При поступлении выраженность неврологического дефицита по шкале NIHSS двенадцать баллов.

Больному назначен комплексный курс лечения: тромбоцитарные и эритроцитарные антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, ангиопротекторы, ноотропы с дополнительным назначением Альфа-Токоферола ацетат по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в таблетированной форме, Мексидол 100 мг внутримышечно, курс лечения 12 дней. В последующем применялась работизированная механотерапия, кинезотерапия, эрготерапия, занятия с логопедом и врачом-психологом. Больной выписан на 21 день настоящего заболевания с независимой двигательной активностью и позитивными результатами по восстановлению речи: может говорить отдельные фразы.

Выполненные исследования подтверждают, что дифференцированная схема терапии, включающая антиоксиданты, такие как Альфа-Токоферола ацетат и Мексидол, лекарственные формы и дозировка которых зависят от степени выраженности неврологического дефицита в остром периоде ишемического инсульта, позволяет более точно корректировать уровень показателей окислительного стресса. В свою очередь это обстоятельство способствует более качественному восстановлению нарушенных функций у пациентов с ишемическим инсультом, сокращению сроков лечения и реабилитации.

Формула изобретения

Способ лечения пациентов с ишемическим инсультом, включающий оценку неврологического статуса по шакале NIHSS и назначение тромбоцитарных и эритроцитарных антиагрегантов, антикоагулянтов, вазоактивных препаратов, ангиопротекторов, ноотропов, отличающийся тем, что дополнительно назначают Альфа-Токоферола ацетат и Мексидол в зависимости от степени выраженности неврологического дифицита по шкале NIHSS: при легкой степени – восемь и менее баллов – Альфа-Токоферола ацетат по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в таблетированной форме и Мексидол по 100 мг в таблетированной форме, курс лечения 12 дней; при умеренно выраженных нарушениях – от девяти до двенадцати баллов – Альфа-Токоферола ацетат по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в таблетированной форме, Мексидол 100 мг внутримышечно, курс лечения 12 дней; при грубом неврологическом дефиците – более тринадцати баллов – Альфа-Токоферола ацетат в форме масляного раствора 50% внутримышечно 100 мг в сутки, Мексидол 600 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 12 дней с последующим переводом на таблетированную форму препаратов: Альфа-Токоферола ацетат по 200 мг 2 раза в сутки, Мексидол в дозе 50 мг в сутки, курс лечения один месяц.

ИЗВЕЩЕНИЯ

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 07.05.2018

Дата внесения записи в Государственный реестр: 14.03.2019

Дата публикации и номер бюллетеня: 14.03.2019 Бюл. №08